周煜东教授团队发文为病理浓度的寡聚Aβ首先作用于突触前提供了关键证据

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2019年3月13日，《Nature Communications》杂志在线发表了浙江大学医学院神经科学研究中心、浙江大学医学院附属第一医院周煜东教授课题组题为“Amyloid β oligomers suppress excitatory transmitter release via presynaptic depletion of phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate”的研究论文。该论文首次报道了β淀粉样蛋白（Aβ）致阿尔兹海默病（AD）早期突触功能紊乱的一个重要机制，即寡聚Aβ通过激活突触前G蛋白偶联受体（GPCR）水解突触前膜磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2），从而造成海马兴奋性突触递质释放几率的降低。该研究为病理浓度的寡聚Aβ首先作用于突触前提供了关键证据。

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AD是一种典型的神经退行性疾病，临床上的表现主要有渐进性的记忆力衰退、认知能力下降和性格的改变，最终患者会完全失去自理能力。由于我国人口基数大，加之近年来快速进入老龄化社会，因此AD将在今后几十年高发，给家庭和社会带来沉重的负担。AD的一个重要组织病理特征是由Aβ聚集沉积形成的脑内老年斑，并曾被认为是引发AD的最大诱因。但是近年来的研究表明，不可溶的Aβ沉积物与AD进程的关系并不是很大；相反，可溶的Aβ寡聚体与AD的发生关系更为密切。因此阐明可溶性寡聚Aβ引起的突触功能损伤及其机制是AD研究的热点，尤其是明确寡聚Aβ在脑内的作用靶点对AD的诊疗具有十分重要的意义。

近20年来，大量的研究集中在解析寡聚Aβ对突触后结构与功能的调控作用，并发现了包括GPCR在内的一些重要的靶分子。但是，这些重要的靶分子不仅分布在突触后，也大量存在于突触前；而我们对寡聚Aβ如何作用于这些突触前靶点调控突触结构、功能及可塑性并不十分清楚。在该项研究中，研究人员发现升高寡聚Aβ的浓度对海马兴奋性突触最显著的作用是降低其突触前神经递质的释放几率。进一步研究表明，寡聚Aβ作用于突触前的细胞型朊蛋白-代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）复合体，激活下游的磷脂酶C（PLC），进而水解突触前膜的PIP2（图1）。突触前膜PIP2的含量与神经递质的释放密切相关，因此在AD模型小鼠中选择性地降低突触前膜PIP2的水解可以显著提高递质释放几率，并改善这些AD小鼠的认知功能。该研究明确了突触前mGluR5是AD早期寡聚Aβ主要作用靶点，并为针对mGluR5-PLC通路寻找AD的有效治疗手段提供了理论基础。

图1：寡聚Aβ（oAβ）作用于突触前PrPC-mGluR5，激活PLC，使突触前膜PIP2水解，最终造成神经递质释放几率的降低

论文第一作者为周煜东组博士研究生何洋和韦梦迪，通讯作者为浙大医学院周煜东教授、沈逸副教授和中科院上海高等研究院黄福德研究员。该研究还得到了浙大神经科学研究中心陈忠教授、孙秉贵教授和浙大医学院附属第一医院沈晔教授的大力支持。该课题获得了科技部973项目、国家自然科学基金以及浙江省自然科学基金的资助。

图2：周煜东教授团队合照

编辑：任昭洁

浙江大学神经科研研究中心

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